S. Francesco d'Assisi indossa un saio logoro e tiene tra le mani un teschio, simbolo della Morte. Il dipinto risale al periodo della Controriforma in cui dava grande importanza alla raffigurazione dei santi. Luci, ombre e forme fanno emergere il carattere tragico di Caravaggio, che comunque attinse ai biografi più famosi per rappresentare il santo.