S. Francisco de Asís viste un hábito raído y sostiene en sus manos una calavera, símbolo de la Muerte. El cuadro data de la época de la Contrarreforma, en la que se concedía gran importancia a la representación de los santos. Luces, sombras y formas ponen de manifiesto el carácter trágico de Caravaggio, que sin embargo se basó en los biógrafos más famosos para representar al santo.